Giới thiệu: Câu chuyện bắt đầu khi một gia đình gồm bốn thế hệ chung sống với nhau, dọn về ngôi biệt thự mới. Bà Mỹ, người gốc Bắc, đã nung nấu ước mơ xây ngôi biệt thự này tới mức lần lượt đặt tên cho con cháu mình là: Tấn Phát, Tấn Tài, Hoài Khắc, Hoài Tậu, Hoài Biệt và Hoài Thư. Khi cuộc sống đã tạm yên ổn trong ngôi nhà mới, từng thành viên trong gia đình bắt đầu theo đuổi mục đích riêng của mình, nhưng những mục đích này đôi khi lại mâu thuẫn với nhau.
Người đứng đầu đại gia đình là ông Phát, con trai cả của bà Mỹ. Ông Phát là chủ một xưởng in lớn, sống điềm đạm, nguyên tắc và lo cho gia đình. Trong khi ông Tài, em trai ông Phát, vừa thất nghiệp lại vừa lười biếng, bất tài và là người từng lấy trộm toàn bộ tiền bạc của gia đình rồi bỏ đi trước đây. Khi ngôi biệt thự mới vừa hoàn thành cũng là lúc ông Tài tìm về xin tha thứ, nhưng thực chất lại âm mưu chiếm đoạt dinh thự.
Ông Phát và vợ là bà Nga có bốn người con nhưng tính tình mỗi người hoàn toàn khác nhau. Hoài Biệt, con trai út của bà Nga, là nhân vật chính kết nối các nhân vật khác trong câu chuyện. Hoài Biệt làm nghề viết bài quảng cáo, đẹp trai, vui tính và phong độ. Bề ngoài tuy có vẻ hời hợt nhưng thực chất anh lại luôn tìm kiếm cho mình một tình yêu đích thực. Cho đến một ngày, anh được phân công làm việc với Hương Giang, phóng viên tạp chí Phụ nữ Thời đại, người mà anh vẫn xem như kẻ thù. Hai người luôn xảy ra những khúc mắc trong quá trình hợp tác, do những bất đồng về quan điểm, do bản tính của tuổi trẻ và cả những sự hiểu lầm. Tuy nhiên, càng tiếp xúc, cả hai người càng phát hiện ra những điểm tích cực của nhau và dần nảy sinh tình cảm.
Hoài Thư - con út, làm y tá, do mệt mỏi vì cuộc sống của một đại gia đình và chán ngán cảnh làm dâu nên quyết tâm không lấy chồng mà chỉ muốn có con bằng phương pháp thụ tinh nhân tạo, bất chấp những điều tiếng của xã hội. Tuy nhiên, cũng chính vấn đề hạnh phúc gia đình đã làm cô suy nghĩ lại.
Hai người con còn lại của bà Nga là Hoài Khắc - con cả, làm kỹ sư và Hoài Tậu - con thứ hai, kinh doanh laptop cũ. Cả hai cùng muốn làm giàu, nhưng Hoài Khắc luôn tiêu xài phung phí, ôm ấp giấc mơ viển vông thành lập những công ty lớn. Trong khi Hoài Tậu lại chi li, tính toán về tiền bạc và cần mẫn với cửa hàng kinh doanh của mình. Ngay cả Thùy Dương - vợ của Hoài Khắc và Bích Phượng - vợ của Hoài Tậu, cũng khác biệt nhau. Dương, người gốc Bắc, vốn chu đáo, dịu dàng, cam chịu còn Bích Phượng, người miền Tây lại tuềnh toàng, bộc trực.
Chuyện nhà tôi khai thác những tính cách trái ngược của các thành viên trong gia đình, những mục đích đối lập của từng cá nhân, các mối quan hệ trong gia đình, ngoài xã hội được thể hiện qua những tình huống vui nhộn, hài hước. Bộ phim còn đề cập tới những xung đột về thế hệ, thời đại, vùng miền, quan điểm về tình yêu, hôn nhân... thông qua cuộc sống thường nhật của một đại gia đình.
